La dieta chetogenica nell’emicrania: un nuovo approccio alla terapia?

 

Libera traduzione da:LA DIETA CHETOGENICA NELL’EMICRANIA

Christine Konings & Michael Krawinkel

Institute of Nutrition Sciences, Jusus-Liebig_University GieBen, Germany

 

L’emicrania è un disturbo neurologico molto diffuso che influenza la qualità della vita, specialmente nel caso diventi cronica; in effetti la WHO annovera l’emicrania fra le patologie mediche più disabilitanti al mondo e, dato che le terapie di profilassi nell’emicrania sono molto problematiche, bisognerebbe considerare un nuovo tipo di terapia.

In questo articolo valutiamo le ipotesi sugli effetti della dieta chetogenica nell’emicrania, poichè, oltre all’epilessia, esistono molte prove  dell’efficacia della dieta chetogenica in altri disordini neurologici, ed anche gli effetti neurometabolici della dieta chetogenica possono essere molto diversi.

Infatti, in relazione ai differenti meccanismi fisiopatologici della dieta chetogenica, si potrebbe teorizzare anche la prevenzione della cefalea, e potrebbe influenzare l’ipereccitabilità tipica dell’emicrania, così come è stato postulato per l’epilessia, causando una disfunzione serotoninergica o simpatica. Inoltre ulteriore ruolo nella prevenzione lo potrebbe avere l’ effetto antinfiammatorio della dieta.

INTRODUZIONE.

L’emicrania è un disturbo primario episodico caratterizzato da varie combinazioni di cambiamenti neurologici, gastrointestinali e autonomici. (Silberstein,2004)

La sua prevalenza è circa 4-10% negli uomini e 11-25% nelle donne.(Leonardi et al,2005).

La WHO classifica l’emicrania tra le patologie mediche più disabilitanti e l’entità è più alta nei pazienti che soffrono di emicrania cronica.

I trigger emicranici discussi sono molto complessi e difficili da gestire. (kelman, 2007). I costi economici sono in aumento a causa dei trattamenti dei pazienti in abuso cronico da analgesici. (Neubauer, 2002).

Ciò significa che sono strettamente necessarie terapie profilattiche che siano efficaci: purtroppo le attuali terapie profilattiche, incluse terapie con farmaci adrenergici , antiepilettici e antidepressivi sono solo moderatamente efficaci (Goadsby et al, 2002; Buchanan & Ramadan,2006), per questo si è ipotizzata un’applicazione combinata di differenti farmaci per migliorarne l’efficacia (Dodick & Silberstein ,2007) ma dovrebbero essere considerate nuove terapie preventive, specialmente per la gestione dell’emicrania cronica refrattaria a farmaci.

LA DIETA CHETOGENICA.

La dieta chetogenica è una dieta con alti livelli di grassi , sviluppata nel 1920 per simulare gli effetti biochimici del digiuno e che si è dimostrata efficace nell’epilessia (Freeman et al,2007): il rapporto fra i grassi più la somma delle proteine con i carboidrati è 4:1 .

Oggi è una terapia stabilita a livello mondiale per l’epilessia farmacoresistente ma esistono anche diete più efficaci e meno restrittive per quanto riguarda la quantità dei grassi, come la Atkins o le diete a basso indice glicemico (Pfeifer &Thiele,2005;Kossoff et al,2003; kossoff et al,2006). Sebbene sia stata sperimentata specialmente nei bambini, l’efficacia della dieta chetogenica è stata dimostrata anche negli adulti ( Sirven et al,1999; Coppola et al, 2002; Mady et al ,2003).

Il cambiamento di base di un metabolismo chetogenico è quello di preferire  rispettivamente il grasso e i corpi chetonici, come substrato per la produzione di energia, al posto del glucosio. Sono stati discussi vari effetti neurometabolici, compresi gli effetti sul metabolismo energetico, ma anche effetti neuromodulatori, meccanismi antiossidanti o l’esistenza di un meccanismo protettivo dovuto alla restrizione dei carboidrati (Sankar et al 1999; Szot et al, 2001, Yudkoff et al, 2001, Cullingford et al 2002; Volek et al 2002; Ziegler et al 2003, Sullivan et al, 2004; Taha et al, 2005; Bough & Rho, 2007; Weiyuan et al,2007). Recentemente, aumenta l’evidenza dell’ effetto della dieta chetogenica nei disordini neurologici oltre all’epilessia, inclusi l’Alzheimer, il Parkinson o l’ Huntington ( Van der Auwera et al,2005; Jabre & Bejjani,2006; Zhao et al, 2006; Mattson et al ,2003) e quindi le azioni metaboliche possono essere diverse.

Anche l’emicrania è un disordine neurologico: i ricercatori la ritengono una disfunzione neurologica che causa una reazione dolorosa senza uno stimolo doloroso (Ebersberger 2002; Silberstein 2004; Dodick & Silberstein ,2006).

La ricerca di mediatori coinvolti nell’infiammazione, come le prostaglandine, il CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina) e l’ossido nitrico indicano una infiammazione neurogenica e vi sono quindi evidenze che l’emicrania , come l’epilessia, sia associata all’ipereccitabilità neuronale (Battelli et al, 2002; Ambrosini et al, 2003; Moskowitz et al, 2004; Lang et al, 2004; Sang et al, 2004; Welch 2005).

Un case report fornisce l’evidenza che una dieta chetogenica possa avere effetti terapeutici e suggerisce di studiare questa dieta nel trattamento dell ‘emicrania ( Strahlman 2006). In questo report, una paziente donna con emicrania cronica non ebbe più l’ emicrania avendo indotto la chetosi e dopo esser tornata alla sua dieta normale, è rimasta senza emicrania per più di sei mesi.

Prevenzione della infiammazione neurogenica.

Si può ridurre l’ infiammazione neurogenica con un aumento dell’attivazione di PPARa (recettore alfa della proliferazione perossisomale), infatti, come è stato dimostrato nella cavia, una chetosi indotta dal digiuno esita in una induzione dell’espressione dei geni dipendenti da PPRa (Leone et al, 1999; Le May et al, 2000).I PPARs sono un gruppo di fattori di trascrizione che lavorano come regolatori dei recettori degli acidi grassi (Issemann & Green, 1990; Bocos et al, 1995; Escher & Wahli, 2000) e promuovono la trascrizione di diversi geni che presentano elementi che rispondono al PPARa (Juge-Aubry et al, 1997). PPARa è fortemente attivato dagli acidi grassi polinsaturi (PUFAs) (Forman et al,1997) e, nella dieta chetogenica, è stato dimostrato un significativo aumento degli acidi grassi polinsaturi cerebrali (Taha et al, 2005).In più vi è l’evidenza che il PPARa diventa più attivo quando l’insulina è ridotta( Shalev et al, 1996; Latruffe et al, 2000), in primis è stato identificato nel fegato e nel 1998 è stato identificato anche nel cervello ( Cullingford et al, 1998).

Dato che il PPARa agisce INIBENDO il percorso proinfiammatorio (Chung et al, 2000; Delerive et al, 2002; Delerive et al, 2000; Sethi et al, 2002; Chen et al, 2007), una dieta chetogenica che induca l’attivazione del PPARa potrebbe teoricamente prevenire l’emicrania. Alcuni studi hanno dimostrato che i livelli di plasma di CGRP E OSSIDO NITRICO sono significativamente aumentati in pazienti emicranici sotto attacco, suggerendo che questi cambiamenti siano responsabili di una predisposizione verso l’emicrania. (Fusayasu et al,2007; Ashina et al, 2000; D’Amico et al 1998). Vi è l’evidenza che il PPARa inibisca la produzione di ossido nitrico dalla microglia (Xu et al, 2005). Dato che l’ossido nitrico causa la sintesi di CGRP e il rilascio dai neuroni trigeminali (Bellamy et al, 2006), l’attivazione di PPARa potrebbe prevenire anche il rilascio di CGRP.

COMPENSAZIONE DELLA DISFUNZIONE SEROTONINERGICA.

La dieta potrebbe essere collegata ad un altro meccanismo: il ruolo della disfunzione serotoninergica nell’emicrania. I farmaci per il trattamento degli attacchi acuti dell’emicrania sono recettori agonisti della serotonina ( 5-HT) localizzati sui neuroni modulatori del dolore (Bartsch et al,2004; Shields &Goadsby, 2006). Un recente studio PET suggerisce una ridotta sintesi cerebrale di serotonina in fase interictale che favorisce l’attacco (Sakai et al,2008) , ed uno studio IAEP evidenzia una ridotta neurotrasmissione serotoninergica negli emicranici in fase interictale (Ambrosini et al, 2003b; Proietti- Cecchini et al, 1997).

Esperimenti sui ratti hanno dimostrato un’ aumentata sintesi cerebrale di serotonina dopo un periodo di digiuno (Kantak et al, 1978; Fuemnayor et al,1984; Schweiger et al, 1989; Pirke et al, 1993) : questo indica che la chetosi può migliorare la trasmissione serotoninergica.

Uno studio su animali che riguardava i cambiamenti nel metabolismo aminoacidico nei ratti nutriti con grassi ha inoltre dimostrato una significativa downregolazione genetica della degradazione del triptofano, precursore della serotonina (Sheikh et al,2007).

Poiché questo effetto è stato dimostrato dopo l’applicazione di un agonista di PPARa, è possibile che sia responsabile una attivazione di PPARa indotta dai grassi.

L’effetto antiepilettico della dieta chetogenica potrebbe anche essere il risultato di una modulazione serotoninergica, così come è stato dimostrato per l’ attivazione del recettore della serotonina (Theodore, 2003).

 

INIBIZIONE DELL’ ECCITABILITA’ NEURONALE.

GLUTAMMATO E GABA: 

Nel caso dell’epilessia è stato discusso un effetto inibitorio dell’eccitazione neuronale (Yudkoff et al, 2001; Dahlin et al,2005) e ciò potrebbe risultare rilevante nell’emicrania.

Alcuni studi hanno dimostrato un acido ciclico tricarbossilico (TCA) modificato che influenza la sintesi dei neurotrasmettitori cerebrali glutammato e GABA (De Vivo et al, 1978; Yudkpff et al 1997; Margareta et al, 2006). Una ridotta neurotrasmissione eccitatoria glutammatergica e una aumentata trasmissione inibitoria gabaergica potrebbe avere un effetto antiepilettico e dato che i recettori del GABA nel tronco encefalico sono coinvolti nell’ antinocicezione, e potrebbero inibire il dolore trigeminale (Xiao et al,2005; Store et al, 2004), il dolore nei pazienti emicranici potrebbe essere prevenuto.

Vi è anche l’evidenza di una aumentata neurotrasmissione glutammatergica nell’emicrania (Sang et al,2004). Ciò è indicato da un polimorfismo genetico della NA/K-ATPasi astrocitica , la quale è associata con l’emicrania familiare emiplegica, una speciale forma di emicrania (Moskowitz et al,2004).

Poiché l’attività della NA/K-ATPasi astrocitica è essenziale per la clearence del glutammato dalle fessure sinaptiche (Magisretti & Pellerin,1999), un difetto potrebbe causare ipereccitabilità neuronale.

Corrispondentemente, anche l’epilessia è associata ad un polimorfismo del gene della NA/K-ATPasi. (Wolf et al, 2005).

NOREPINEFRINA:

Esperimenti su cavie hanno dimostrato un significativo aumento della norepinefrina cerebrale ed una associazione tra una completa sintesi di norepinefrina e l’effetto antiepilettico della dieta (Szot et al, 2001).

In modo consistente, l’attivazione di PPARa ha dimostrato ridurre l’espressione genica della fenilalanina idrossilasi epatica (Kersten et al,2001). Dato che la fenilalanina è un precursore della norepinefrina, la sua sintesi potrebbe essere aumentata.

Nell’emicrania è stato descritto un difetto del sistema nervoso simpatico, che potrebbe risultare da una ridotta trasmissione noradrenergica (Peroutka,2004). Le proiezioni centrali noradrenergiche, tramite il locus coeruleus, causano una maggiore inibizione del sistema trigeminale (Sasa et al, 1979; Matsunami et al,2000). Di conseguenza l’aumentata trasmissione noradrenergica potrebbe sopprimere la nevralgia trigeminale emicranica.

ENERGIA CEREBRALE.

In aggiunta, è stato suggerito che la dieta chetogenica porti ad un aumento delle riserve energetiche cerebrali. (Hasselbach et al; pan et al,1999; Bough et al, 2006). Un TCA modificato o una upregolazione nella biogenesi mitocondriale hanno dimostrato che nella cavia potrebbe aumentare la produzione di ATP cerebrale (Bough et al, 2006).

Ciò potrebbe inibire l’emicrania, poiché un deficit energetico sembra promuovere l’insorgenza dell’attacco.

E’ stata descritta una associazione tra emicrania e malattie mitocondriali, così come con l’ipoglicemia (Marsters et al, 1986; Jacome,2001; Sparaco et al, 2006). Sono stati anche dimostrati una energia cerebrale di basso livello ed un metabolismo del glucosio downregolato (Welch et al,1989; Barbiroli et al,1992; Sacquegna et al, 1992; Montagna et al, 1994; Gutschalk et al,2002).

Questo si potrebbe basare su un evidente polimorfismo genetico del recettore insulinico periferico (McCarthy et al, 2001) il quale è anche espresso dalle cellule gliali. Un difetto di questo recettore può influenzare l’attività neuronale, poiché gli astrociti svolgono un ruolo centrale nella distribuzione del substrato energetico dalla circolazione ai neuroni (Magisrelli &Pellerin,1999).

Di nuovo, un difetto della NA/K-ATPasi astrocitica, è di particolare importanza, a causa della deplezione energetica che influenza l’omeostasi e l’eccitazione neuronale, rispettivamente (Silver & Erecinsyca,1997).

Inoltre , un’aumentata attivazione del PPAR potrebbe essere parte dell’upregolazione energetica, dato che è stato descritto come stimolatore della trascrizione del genoma mitocondriale (Casas et al, 2000).

CONCLUSIONI.

Diversi meccanismi potrebbero spiegare gli effetti positivi della dieta chetogenica sull’emicrania.

Le recenti terapie profilattiche sono solo in parte efficaci e comportano sostanziali effetti collaterali (Goadsby et al, 2002; Dodick & Silberstein,2007).

Ciò crea un valido motivo per una ricerca sulla dieta chetogenica nell’emicrania, specialmente per il trattamento dell’ emicrania cronica intrattabile. Probabilmente la combinazione degli effetti della dieta chetogenica è un potente trattamento di profilassi.

Riguardo alla sua implementazione dovrebbe essere considerato che vi sono evidenze dell’ efficacia nell’epilessia di diete con una minor restrizione di grassi. Inoltre, in accordo con gli studi sull’epilessia così come con il menzionato case report riguardo l’emicrania e la chetosi, brevi periodi di dieta potrebbero essere sufficienti per miglioramenti duraturi.

Una forma moderata della tradizionale dieta chetogenica potrebbe significare una più semplice implementazione e così una minore difficoltà per quanto riguarda l’aderenza ad essa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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