Dieta chetogenica: oltre la perdita di peso,una rassegna degli usi terapeutici delle diete a basso contenuto di carboidrati

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Libera traduzione di: A Paoli, A Rubini, JS Volek e KA Grimaldi. Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets
European Journal of Clinical Nutrition (2013) 67, 789-796
http://www.nature.com/ejcn.

INTRODUZIONE
Negli ultimi anni numerose osservazioni hanno suggerito che le diete chetogeniche a basso contenuto di carboidrati (very-low carbohydrate ketogenic diet, VLCKD) potrebbero avere un ruolo terapeutico in numerose malattie.
L’uso di queste diete nel trattamento dell’epilessia è invalso da molti decenni e la loro popolarità, dopo alcuni anni di relativo oblio, è recentemente in crescita.[1]
Negli ultimi anni, è stato osservato un effetto terapeutico della chetogenesi anche in
altre malattie: si tratta di un’importante osservazione, poiché, chiaramente, se l’intervento nutrizionale può ridurre la dipendenza dai trattamenti farmaceutici, questo porterebbe significativi benefici sotto il profilo economico, e da un punto di vista sociale.[2]
La dieta chetogenica (KD) è caratterizzata da una riduzione di carboidrati (di solito per meno di 50 g /die) e da un aumento in proporzione di proteine e, classicamente, grassi.[3]
La conoscenza degli effetti metabolici della dieta chetogenica classica nasce dal lavoro pionieristico di Cahill e colleghi nel 1960,[4] ma la consapevolezza dell’importanza di queste diete, da un punto di vista clinico, può essere fatta risalire ai primi anni del 1920 quando iniziarono ad essere utilizzate con successo nel trattamento dell’epilessia.[5] Oltre all’enorme quantità di dati circa l’influenza sullo stato di salute di una corretta nutrizione e sulla prevenzione delle malattie (inserita in varie linee guida nutrizionali fornite dai comitati di salute pubblica in tutto il mondo), ci sono anche ampie prove che sostengono l’idea che una dieta a basso contenuto di carboidrati possa portare ad un miglioramento in alcune vie metaboliche.
Utilizzare il “cibo come medicina” è un concetto molto interessante e, nella speranza di realizzarlo, è stato dedicato molto lavoro ad esplorare gli effetti della VLCKD sul metabolismo umano.
In questa revisione della letteratura sono state descritte tutte le aree in cui la dieta chetogenica è stata proposta per la sua potenziale utilità clinica ed è esposta una breve discussione delle prove.

COS’È LA CHETOSI?
L’insulina attiva gli enzimi chiave nei percorsi che immagazzinano l’ energia che deriva dai carboidrati, quando c’è assenza o scarsità di carboidrati derivati dalla dieta, il ridotto livello di insulina porta ad una riduzione della formazione di nuovi grassi nell’organismo (lipogenesi).
Dopo alcuni giorni di digiuno o di drastica riduzione dell’assunzione di carboidrati, le riserve di glucosio diventano insufficienti sia per la normale ossidazione del grasso, tramite la fornitura di ossalacetato nel ciclo di Krebs, sia per la fornitura di glucosio al sistema nervoso centrale (SNC) che non è in grado di utilizzare il grasso per produrre energia.[4]
Dopo 3-4 giorni senza carboidrati il SNC è “costretto” a trovare fonti energetiche alternative e come dimostrano i classici esperimenti di Cahill e coll.[4], questa fonte energetica alternativa deriva dalla sovrapproduzione di acetil coenzima A (CoA). Questa condizione che si instaura nel digiuno prolungato, nel diabete di tipo 1 e nelle diete a basso contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi, porta alla maggior produzione dei cosiddetti corpi chetonici (KBs), cioè, acetoacetato, acido beta-idrossibutirrico e acetone: questo è un processo chiamato chetogenesi- che si verifica principalmente nella matrice mitocondriale nel fegato.[6]
In normali condizioni con adeguato consumo di carboidrati, la produzione di KBs è trascurabile (Una certa produzione di acido acetacetico avviene fisiologicamente nel digiuno notturno o consumando molti acidi grassi a catena intermedia[n.d.t.] e viene rapidamente metabolizzato da vari tessuti, in particolare dai muscoli scheletrici e cardiaci.
In condizioni di sovrapproduzione di acido acetacetico, esso si accumula al di sopra dei livelli normali e in parte è convertito negli altri due corpi chetonici portando a chetonemia e chetonuria (presenza di corpi chetonici nel sangue e nelle urine).
I corpi chetonici vengono poi utilizzati dai tessuti come fonte di energia,[3] attraverso un percorso che porta alla formazione, partendo dall’idrossibutirrato, di due molecole di acetil CoA, utilizzate anche nel ciclo di Krebs.
È interessante notare che i corpi chetonici sono in grado di produrre più energia rispetto al glucosio a causa degli effetti metabolici di un aumemnto dell’idrolisi di ATP.
Un ulteriore punto da sottolineare è che la glicemia, anche se ridotta, rimane entro livelli fisiologici poiché il glucosio è formato da due fonti:
1) da aminoacidi nella gluconeogenesi
2) dal glicerolo liberato tramite lisi dai trigliceridi.[7]
Va sottolineato che la chetosi è un meccanismo del tutto fisiologico ed è stato il biochimico Hans Krebs che per primo ha indicato la chetosi come fisiologica per differenziarla dalla chetoacidosi patologica che si verifica nel diabete di tipo 1.[8]
Nella chetosi fisiologica (che si verifica durante la dieta chetogenica),la chetonemia raggiunge livelli massimi di 7/8 mmol/l (non va più in alto proprio perché il sistema nervoso centrale utilizza in modo efficiente queste molecole per ricavare energia al posto del glucosio) e senza variazioni di pH, mentre nella chetoacidosi diabetica essa può superare 20 mmol/l con una concomitante riduzione dei pH nel sangue.[9,10]

RUOLI TERAPEUTICI (evidenze già ampiamente dimostrate e consolidate)

Dimagrimento.
Non c’è alcun dubbio che ci sia una forte evidenza che l’uso della dieta chetogenica nella perdita di peso sia efficace; tuttavia, ci sono contrastanti teorie sul meccanismo di azione con cui essa agisce.
Alcuni ricercatori suggeriscono che non ci sono in realtà vantaggi metabolici nelle diete a basso contenuto di carboidrati e che i risultati riguardanti la perdita di peso dipendano semplicemente dal ridotto apporto calorico, probabilmente a causa del maggiore effetto di sazietà dato dalle proteine.[12]
Altri invece ipotizzano che ci sia davvero un vantaggio metabolico, recentemente individuato, sollevando così interesse per il ruolo della dieta chetogenica nella perdita di peso e per gli effetti sul metabolismo in generale.[13]
La prima legge della termodinamica, nota anche come la legge di conservazione dell’energia, ha in effetti indirizzato i concetti di base della perdita di peso per oltre un secolo, con conseguente difficoltà ad accettare altri modi di pensare.
Aderisce a questi concetti tradizionali il Dipartimento dell’Agricoltura negli USA, esso ha infatti concluso che queste diete, limitando le calorie, esiteranno nella perdita effettiva di peso in un modo che sia indipendente dalla composizione dei macro nutrienti, i quali sono considerati meno importanti o addirittura irrilevanti.[14]
In contrasto con questi punti di vista, la maggior parte degli studi “ad-libitum” dimostrano che i soggetti che seguono una dieta a basso contenuto di carboidrati perdono più peso durante i primi 3-6 mesi, rispetto a coloro che seguono una dieta equilibrata, a prescindere dall’introito calorico.[15-17]
Un’ipotesi è che l’uso di energia derivante dalle proteine nelle diete chetogeniche sia un “processo costoso” per l’organismo e che quindi possa portare ad una “minore capacita di sfruttare le calorie“ e ad una maggiore perdita di peso rispetto ad altre diete “meno costose”.[13,18,19]
Il corpo umano in media richiede 60-65g di glucosio al giorno, durante una prima fase di una dieta con bassi livelli di carboidrati, cioè parzialmente (16%) ottenuto dal glucosio derivante dalla gluconeogenesi, dalle proteine della dieta o dal tessuto di origine.[12] Il costo energetico della gluconeogenesi è stato confermato in molti studi,[7] ed è stato calcolato attorno alle 400-600 kcal/die.[18]
A dispetto di ciò, non ci sono prove sperimentali dirette che supportino queste intriganti ipotesi; al contrario, un recente studio ha riportato che non vi erano cambiamenti nella spesa energetica residua dopo una dieta chetogenica.[20]
Una semplice, forse più probabile, spiegazione della maggiore perdita di peso è una possibile azione della chetosi nel sopprimere l’appetito, infatti evidenze supportano l’azione diretta dei corpi chetonici sui livelli di ormoni che influenzano l’appetito, come la grelina e la leptina.[21]
Si deduce dunque che l’effetto “perdita di peso” sembra essere causato da diversi fattori:
1) Riduzione dell’appetito a causa del maggiore effetto di sazietà delle proteine, [12,22] con effetti sul controllo degli ormoni che agiscono sulla sazietà [21] e ad una possibile azione diretta dei corpi chetonici con effetto di soppressione dell’appetito.[23]
2) Riduzione della lipogenesi e aumento della lipolisi.[7,10]
3) Riduzione del quoziente respiratorio a riposo e di conseguenza, maggiore efficienza metabolica dovuta al consumo di grassi.[20,24]
4) Aumento dei “costi metabolici” della gluconeogenesi e dell’effetto termico delle proteine.[13,18]

Malattie cardiovascolari.
Molte sono le prove degli effetti benefici della dieta chetogenica sui fattori di rischio cardiovascolari.
In passato sono stati espressi dei dubbi circa la sicurezza a lungo termine e la maggiore efficacia rispetto a diete “equilibrate”, [25] ed anche opinioni negative riguardo i possibili effetti deleteri sui trigliceridi e sui livelli di colesterolo nel sangue.[26]
Tuttavia, la maggior parte degli studi recenti, sembrano invece dimostrare ampiamente che la riduzione dei carboidrati ai livelli tali da indurre la chetosi fisiologica possa effettivamente portare significativi benefici sui livelli dei lipidi nel sangue.[15,17,27] L’effetto della chetosi sembra essere particolarmente marcato a livello dei trigliceridi nel sangue, [24,28] ma ci sono anche significativi effetti positivi sulla riduzione del colesterolo totale, aumento delle lipoproteine ad alta densità.[24,28,29]; sono stati segnalati anche effetti sull’HDL,[29] fattore importante per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.
Ci sono anche effetti diretti, associati alla dieta, sulla sintesi endogena del colesterolo totale. Infatti un enzima chiave nella biosintesi del colesterolo, il 3-idrossi-3-reduttasi metilglutaril-CoA (il target per le statine), viene attivato dall’insulina. Quindi un aumento del glucosio nel sangue e di conseguenza dei livelli di insulina porterà ad un aumento della sintesi del colesterolo endogeno. Durante la dieta chetogenica tale meccanismo non si attiverebbe perchè i livelli di insulina si mantengono sempre ai valori basali. Una riduzione dei carboidrati nella dieta avrà l’effetto opposto e questo, sommato all’inibizione attraverso i grassi ed il colesterolo della dieta sulla sintesi endogena è probabilmente il meccanismo attraverso il quale la chetosi fisiologica migliora il profilo lipidico.
Ci sono forti dubbi riguardo gli effetti negativi dei grassi quando questi sono consumati nella dieta chetogenica, sui livelli ematici del colesterolo e dei trigliceridi, nonostante ci siano forti prove degli effetti benefici della dieta chetogenica su questi fattori di rischio cardiovascolari.[27,28]

Diabete di tipo 2.
L’insulino-resistenza è la caratteristica primaria del diabete di tipo 2. E’ caratterizzata dalla ridotta capacità delle cellule muscolari di catturare il glucosio circolante.
Una persona con insulino-resistenza avrà una maggiore proporzione di carboidrati diretti al fegato, dove gran parte di essa viene convertito in grasso (avviene cioè la lipogenesi), invece di essere ossidato nei muscoli per produrre l’energia.[30] Questa maggiore conversione dei carboidrati derivati dalla dieta in grassi (che in gran parte entra nella circolazione come grassi saturi) è una anomalia metabolica che aumenta significativamente il rischio di diabete e malattie cardiache.
L’insulino-resistenza si manifesta funzionalmente come “intolleranza ai carboidrati”.
Quando i carboidrati sono limitati ad un livello sotto il quale non sono significativamente convertiti in grassi (una soglia che varia da persona a persona), segni e sintomi di insulino-resistenza migliorano o spesso scompaiono completamente.
Negli studi che hanno valutato diete a bassissimo contenuto di carboidrati, si documentano alti tassi di compliance negli individui con diabete di tipo 2 e i risultati sono stati a dir poco notevoli. Negli individui con diabete di tipo 2 che sono stati alimentati con una dieta a basso contenuto di calorie e di carboidrati è stata documentata, nell’arco di qualche settimana, la riduzione dei livelli d’insulina e la maggiore perdita di peso.[32]
In uno studio, sono stati alimentati individui obesi con diabete di tipo 2 con due tipi di dieta a bassissimo contenuto calorico (650 kcal) per 3 settimane, erano simili per contenuto proteico, ma uno aveva un contenuto molto più basso di carboidrati (24 vs 94 g / die). Come previsto, la dieta a più basso contenuto di carboidrati ha provocato maggiori livelli di chetoni circolanti (circa 3 mmol/l), il che era fortemente associato con una minore produzione di glucosio epatico.[33] È interessante notare come vi sia stata una forte correlazione inversa tra chetoni circolanti e produzione epatica di glucosio, suggerendo che i livelli più elevati di chetoni sono associati a effetti più favorevoli sul controllo glicemico nei pazienti diabetici.
Più recentemente, sono stati studiati pazienti con diabete di tipo 2 obesi che sono stati alimentati con una dieta a basso contenuto di carboidrati (20 g/die) per 2 settimane. Il glucosio plasmatico è sceso da 7,5 a 6.3mmol/l, l’emoglobina A1c è scesa da 7,3 a 6,8% e ci sono stati notevoli miglioramenti (75%) nella sensibilità all’insulina.[34]
In uno studio su individui con diabete di tipo 2 obesi è stata prescritta una dieta chetogenica ben formulata per 56 settimane e sono stati osservati significativi miglioramenti nei parametri riguardanti sia la perdita di peso sia metabolici a 12 settimane e che sono poi proseguiti per 56 settimane, come evidenziato dai miglioramenti a digiuno dei livelli circolanti di glucosio (51%), colesterolo totale (29%), colesterolo ad alta densità di lipoproteine (63%), colesterolo a bassa densità di lipoproteine (33%) e trigliceridi (41%).[35]
E’ interessante notare che in un recente studio in soggetti non-diabetici in sovrappeso, è stato riferito che, durante la chetosi, la glicemia a digiuno non è stata influenzata, ma c’è stato un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue nel periodo post-prandiale. Questi dati suggeriscono un effetto diverso della chetosi sulla omeostasi del glucosio negli individui diabetici e non-diabetici.[21]
Altri studi sostengono l’efficacia a lungo termine di una dieta chetogenica nella gestione delle complicanze del diabete di tipo 2.[36,37]
Si verifica una significativa riduzione della massa grassa quando gli individui limitano i carboidrati, si evidenziano miglioramenti nel controllo glicemico, nell’emoglobina A1c e nei marcatori lipidici, così come si nota il ridotto uso di insulita e farmaci. Soprattutto gli esperimenti isocalorici su individui con insulinoresistenza hanno dimostrato drastici aumenti dei markers della sindrome metabolica rispetto alla dieta povera di grassi.[27]
Un recente studio epidemiologico estremamente ampio ha riportato che il rischio di diabete è direttamente correlato, in modo apparentemente causale, con la sola assunzione di zucchero, indipendentemente dal peso o dallo stile di vita sedentario.[38]
In sintesi, gli individui con sindrome metabolica, insulino-resistenza e diabete tipo 2 (tutte le malattie di intolleranza ai carboidrati) hanno grandi probabilità di vedere miglioramenti sintomatici e oggettivi nei biomarcatori del rischio di malattia se seguono una dieta a basso contenuto di carboidrati ben formulata. Il controllo del glucosio migliora non solo perché c’è meno glucosio in arrivo, ma anche perché aumenta la sensibilità all’insulina sistemica.

Epilessia.
Dal 1920, la dieta chetogenica è stata riconosciuta essere efficace nel trattamento dell’epilessia infantile. Dopo l’introduzione dei farmaci anticonvulsivanti, l’interesse per il trattamento basato sulla dieta chetogenica è diminuito, fino al 1990, quando successive ricerche e studi clinici dimostrarono la sua utilità pratica in numerosi situazioni.
Vari studi sono stati condotti per capire il suo meccanismo d’azione nell’epilessia,[5] e sono state avanzate diverse ipotesi:
1 un effetto anticonvulsivante diretto dei corpi chetonici
2 una ridotta eccitabilità neuronale indotta dai corpi chetonici [39]
3 un effetto sul bersaglio della rapamicina nei mammiferi [40]
Nel 2008 è stata dimostrata l’efficacia di una dieta chetogenica in un modello murino di epilessia, e che la protezione dalle crisi non era collegato al livello di chetosi nel sangue, il che indicava la necessità di ulteriori studi sul ruolo dei corpi chetonici nell’epilessia.[41]
Sebbene i meccanismi d’azione non siano chiari, la dieta chetogenica è ormai considerata una parte consolidata di un approccio integrato, insieme alla terapia farmacologica, nei maggiori centri per l’epilessia in tutto il mondo,[42] un vantaggio importante è la riduzione del consumo di farmaci e la riduzione dei gravi effetti collaterali spesso associati con agenti antiepilettici.
L’efficacia della dieta chetogenica è fortemente sostenuta in una recente revisione di Cochrane nella quale tutti gli studi hanno mostrato una riduzione del 30-40% degli attacchi rispetto ai controlli comparativi, e che nei bambini gli effetti sono stati paragonabili ai moderni farmaci antiepilettici.
Lo svantaggio principale della dieta chetogenica è stato la tollerabilità e l’alto tasso di abbandono.
Dato che i risultati sono estremamente positivi e noti gli effetti collaterali gravi dei farmaci antiepilettici, lo sviluppo di una dieta più facile da seguire sarebbe un utile traguardo.[5]
In conclusione, il ruolo della dieta chetogenica nel trattamento dell’epilessia è ben consolidato e siamo fiduciosi che questo riguardi anche la perdita di peso, le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2; un miglioramento dunque dei fattori di rischio come il peso, i grassi saturi, le infiammazioni: questo dovrebbe incoraggiare il continuo lavoro sul valore terapeutico della dieta chetogenica.

ALTRI RUOLI TERAPEUTICI (evidenze emergenti)

Acne.
Negli ultimi anni un numero crescente di studi è stato pubblicato riguardo certi tipi di alimenti che influenzano lo sviluppo di acne. Gli effetti negativi sembrano risiedere nella capacità di alcuni alimenti di stimolare i percorsi proliferativi che a loro volta stimolano lo sviluppo di acne, inclusi quelli con un alto elevato tasso glicemico.[11,43,44] Dìaltronde, altri studi evidenziano che la prevalenza dell’acne varia tra differenti popolazioni, essendo minore in quelle non-occidentalizzate, caratterizzate, cioè dal non seguire diete altamente glicamiche.[45,46]
Vari studi hanno evidenziato che il carico glicemico dietetico è implicato nella genesi dell’acne tramite l’azione dell’insulina, degli androgeni e del fattore di crescita insulinosimile di tipi 1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1), tutti mediatori il cui rilascio è mediato dall’assunzione di carboidraiti. Invece, le diete a ridotto apporto di carboidrati hanno mostrato di avere benefici anche di tipo dermatologico.[44]
Ci sono evidenze cliniche e sperimentali che metterebbero in relazione la produzione di ormoni androgeni con la stimolazione insulinemica, tramite l’induzzione degli enzimi steroidogenici,[47] la secrezione dell’ormone rilasciante-gonadotropina da parte della ghiandola pituitaria, e la produzione e il rilascio delle globuline legante gli ormoni sessuali.[48]
L’insulina è in grado di ridurre i livelli sierici delle proteine leganti l’IGF-1, aumentando l’effetto dell’IGF-1.[49] Queste azioni insulino-mediate possono quindi influenzare diversi fattori favorenti l’acne, come:
(a) L’aumentata proliferazione dei cheratinociti basali nei dotti pilosebacei;
(b) Un’anomala desquamazione dell’epitelio follicolare;
(c) Unìaumentata produzione sebacea androgeno-mediata ;
(d) La colonizzazione dello strato corneo da parte del Propionibacterium acnes, con conseguente reazione infiammatoria [46]
Riassumendo, ci sono numerose evidenze cliniche e fisiologiche che lasciano ipotizzare un’efficacia della dieta chetogenica nel ridurre la severità e progressione dell’acne.

Cancro.
Sebbene di seguito siano riportate ipotesi e segnalazioni su piccole casistiche circa l’efficacia della chetogenesi in alcune patologie tumorali, va ricordato che siamo ancora nell’ambito delle ipotesi. Non si sa, ad esempio, se alcuni tumori possano metabolizzare i corpi chetonici e quindi questi ultimi possano funzionare da facilitatori tumorali. Pertanto, a scopo cautelativo vivamente si sconsiglia l’adozione di una dieta chetogenica nei soggetti aventi una neoplasia in fase attiva (nota del traduttore).
La carcinogenesi è un processo complesso che coinvolge mutazioni multiple in sequenza, che si verificano in modo casuale nel DNA delle cellule normali nel corso di molti anni, addirittura decenni, fino a quando specifici geni sono mutati e la crescita delle cellule va fuori controllo, con conseguente fenotipo neoplastico e spesso metastasi.
Ci sono evidenze che iperinsulinemia, iperglicemia e infiammazione cronica possano influenzare il processo neoplastico attraverso vari percorsi, tra i quali quella insulina/IGF-1, perché la maggior parte delle cellule tumorali esprimono i recettori dell’insulina e IGF-1. E’ stato osservato che l’insulina stimola la mitogenesi,[50] e che può contribuire a stimolare molti meccanismi cancerogeni, inclusa la proliferazione, la protezione dallo stimolo apoptotico, l’invasione e la metastasi.[51]
Il percorso IFG1-insulina può anche aumentare la progressione di molti tipi di cellule cancerogene e facilitare la diffusione neoplastica attraverso l’angiogenesi.[52] L’insulina può agire direttamente, ma anche indirettamente, attraverso IGF-1 il quale riduce la produzione epatica di proteine leganti IGF,[53] aumentando il livello della circolazione la quale può avere un ruolo nella cancerogenesi attraverso la sua azione mitogenica e antiapoptotica.[53]
Considerando il rapporto evidente tra carboidrati e insulina (e IGF-1), una connessione tra carboidrati e cancro è stata teorizzata fin dal 1920, quando fu osservato che la glicosuria ridotta si riscontrasse in particolare in pazienti diabetici che avevano sviluppato un cancro.[54] Warburg ha successivamente descritto nelle cellule tumorali ciò che poi sarebbe divenuto noto come effetto Warburg: l’energia è prevalentemente generata da un alto tasso di glicolisi seguita da fermentazione di acido lattico nel citosol, anche in presenza di abbondante ossigeno.[51,55]
L’effetto Warburg è stato confermato in numerosi studi e oggi è un segno distintivo di diversi tipi di tumori; le cellule tumorali in rapida crescita in genere hanno tassi glicolitici fino a 200 volte superiori a quelli dei loro tessuti di origine in condizioni normali.[56] Come detto, lo stimolo dell’insulina/IGF-1 è coinvolto nello sviluppo del cancro, ma anche la disfunzione mitocondriale potrebbe svolgere un ruolo.[18,57,58] I mitocondri malfunzionanti possono determinare una sovraespressione di alcuni oncogeni convolti nella via biologica della fosfoinositide 3-chinasi/Akt del bersaglio della rapaicina nei mammiferi.[58] La rapamicina nei mammiferi ha come bersaglio una serina treonina chinasi (mTOR, mammalian Target Of Rapamycin) che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule. La mTOR integra lo stimolo proveniente da percorsi superiori, inclusi insulina, fattori crescita (come IGF-1 e IGF-2) e mitogeni. La mTOR inoltre percepisce anche i nutrienti cellulari, i livelli di energia e lo stato redox. La pathway della mTOR appare sregolato in diverse patologie umane, specialmente in alcuni tipi di cancro.[59] Il mTOR è coinvolto nei cambiamenti del metabolismo delle cellule tumorali e aumenta la resistenza alla apoptosi; esso inoltre diminuisce la beta ossidazione ed aumenta la sintesi dei lipidi nel citosol.[60] Quindi, sembra ragionevole la possibilità che una dieta con livelli di carboidrati molto-bassi potrebbe aiutare a ridurre la progressione di alcuni tipi di cancro, anche se al momento le prove sono preliminari.[61]
Alcuni studi hanno dimostrato che la dieta chetogenica era in grado di ridurre la proliferazione tumorale nei topi, [62,63] inoltre ricerche piu recenti hanno dimostrato l’evidenza che la dieta chetogenica puo ridurre la progressione tumorale negli esseri umani, riguardando soprattutto carcinomi gastrici e cerebrali.[64,67]
Studi controllati non randomizzati con la dieta chetogenica sono stati già condotti sui pazienti e la sua influenza sulla sopravvivenza del paziente è ancora aneddotica.[68,70]
Un recente lavoro suggerisce che l’inibizione dell’insulina causata da una dieta chetogenica potrebbe essere un trattamento aggiuntivo fattibile per i pazienti neoplastici.[71]
In sintesi, magari attraverso la “fame” di glucosio delle cellule tumorali e riducendo l’effetto delle azioni dirette di insulina legati alla crescita cellulare, la dieta chetogenica potrebbe essere promettente come adiuvante in qualche tipo di terapia di alcuni tipi di tumori ed è meritevole di ulteriori indagini e della creazione di studi clinici.

La sindrome dell’ovaio policistico
La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è un disturbo endocrino comune nelle donne, con una prevalenza elevata (6-10%).[72] I sintomi includono iperandrogenismo, disfunzione ovulatoria, obesità, insulino-resistenza e infertilità.
L’insulino-resistenza e la correlata iperinsulinemia affligge attualmente circa il 65-70% delle donne con PCOS.[73]
Alti livelli di insulina possono aumentare gli ormoni androgeni della teca ovarica, così come possono incrementare le gonadotropine, nonostante alcune recenti analisi abbiano suggerito che l’aumento indotto dall’insulina della secrezione ormonale ovarica non sia accompagnata dall’aumento del metabolismo steroideo.[74] L’iperinsulinemia può inoltre agire sull’azione centrale degli androgeni danneggiando l’inibizione del progesterone da parte del GRH.[75]
È stato dimostrato inoltre che l’insulina aumenta l’espressione dell’enzima mRNA così come la risposta surrenale all’ormone adrenocorticotropo.[76]
Le donne con PCOS spesso dimostrano molti dei segni legati alla sindrome metabolica, come l’insulino-resistenza, obesità, intolleranza al glucosio, diabete tipo 2, dislipidemia e anche alti livelli di infiammazione.
I trattamenti suggeriti includono quelli che riducono l’insulino-resistenza/iperinsulinemia, come ad esempio le modifiche dello stile di vita (esercizio fisico, dieta e perdita di peso) e trattamenti farmacologici che comprendono la somministrazione di tiazolidinedioni o metformina. E ‘evidente che eventuali interventi che migliorino l’insulinemia e riducano il peso corporeo possono anche essere efficaci nel ridurre l’iperandrogenismo, normalizzare l’ovulazione riducendo i vari sintomi di PCOS.
Infine, anche se abbiamo solo la prova preliminare degli effetti positivi della dieta chetogenica nella PCOS, [77] ci sono meccanismi chiari che sono coerenti con la plausibilità fisiologica di tale terapia dietetica.

Altre malattie neurologiche.
Dati emergenti suggeriscono un possibile utilizzo terapeutico della dieta chetogenica in molteplici disturbi neurologici oltre l’epilessia, [78] tra cui cefalea, neurotrauma, malattie di Parkinson e di Alzheimer, disturbi del sonno, carcinoma cerebrale, autismo e sclerosi multipla.[79]
Anche se queste malattie sono chiaramente diverse tra loro, una base comune potrebbe potenzialmente spiegare l’efficacia della dieta chetogenica ovvero un effetto neuroprotettivo in qualsiasi malattia in cui la patogenesi comprenda anomalie nell’ utilizzazione dell’energia cellulare, caratteristica comune a molti disordini neurologici.[79]
I corpi chetonici sono stati recentemente segnalati come agenti neuroprotettivi poiché aumentano i livelli di ATP e riducono la produzione di specie reattive dell’ossigeno nei tessuti neurologici,[80] insieme ad un aumento della biogenesi mitocondriale, il che può contribuire a rafforzare la regolamentazione della funzione sinaptica.[80]
Inoltre, l’aumento della sintesi di acidi grassi polinsaturi stimolato dai corpi chetonici può avere un ruolo nella regolazione dell’eccitabilità della membrana neuronale: è stato dimostrato, ad esempio, che gli acidi grassi polinsaturi modulano l’eccitabilità dei neuroni bloccando i canali sodio voltaggio-dipendenti.[81]
Un’altra possibilità è che, riducendo il metabolismo del glucosio, la dieta chetogenica possa attivare meccanismi anticonvulsivanti, come è stato riportato in un esperimento su cavia.[82]
Inoltre è stato suggerito che la restrizione calorica possa esercitare effetti neuroprotettivi, tra cui un miglioramento della funzione mitocondriale, diminuzione dello stress ossidativo e l’apoptosi, e l’inibizione di mediatori proinfiammatori, come ad esempio le citochine come il fattore di necrosi tumorale alfa e le interleuchine.[83]

Malattia di Alzheimer.
I pazienti affetti da malattia di Alzheimer mostrano una maggiore incidenza di convulsioni rispetto alle persone non affette,[84] ed è stato recentemente riportato che l’eccitabilità neuronale è rafforzata,[85,86] e i circuiti neuronali e l’omeostasi mitocondriale sono alterati.[87]
Sulla base delle relazioni sopra descritte, questi risultati indicano un possibile ruolo della dieta chetogenica nel trattamento dell’Alzheimer.
In uno studio è stato osservato un significativo miglioramento clinico nei pazienti Alzheimer alimentati con una dieta chetogenica.[88]
È stato suggerito che questo fosse, almeno in parte, legato al miglioramento della funzione mitocondriale secondaria agli effetti protettivi dei corpi chetonici.[89]
In opposizione alle conseguenze tossiche dell’esposizione dei neuroni in coltura alla beta amiloide.[89]
In un modello animale, topi transgenici che consumano una dieta chetogenica sono esposti a minore stress ossidativo e ad un miglioramento della funzione mitocondriale e deposizione di beta amiloide rispetto allo studio di controllo. [90]
Questi promettenti risultati dovrebbero incoraggiare ulteriori ricerche necessarie per migliorare la nostra comprensione circa i potenziali benefici della dieta chetogenica in questa debilitante e finora, irreversibile malattia.

Malattia di Parkinson
I possibili effetti benefici della dieta chetogenica sull’attività mitocondriale sopra descritti sono stati proposti per spiegare i punteggi migliori di alcuni pazienti su una scala di gravità standard della malattia di Parkinson.[91]
Inoltre, il tipico danno della catena respiratoria mitocondriale che si verifica in modelli animali del Parkinson è stato ridotto da una dieta chetogenica, [89] tuttavia la vera utilità rimane incerta.

Traumi cerebrali.
Una lesione cerebrale traumatica può portare nel tempo ad epilessia.
Poiché la dieta chetogenica riduce le convulsioni, è stato suggerito che potrebbe anche migliorare lo stato clinico di una lesione cerebrale, in particolare riducendo l’incidenza delle conseguenze a lungo termine, come ad esempio l’epilessia.[79]
Effetti positivi di una dieta chetogenica sono stati riportati anche nel ridurre il volume di una contusione corticale in un modello animale.[92]
Queste scoperte sono state ulteriormente supportate dalla dimostrazione che una dieta chetogenica ha ridotto il deficit post-traumatico della funzione motoria e cognitiva in una cavia.[93]
L’attività antiepilettogenica della dieta chetogenica dopo un danno cerebrale è controversa,[94] sono necessari ulteriori studi per aumentarne la conoscenza relativa.

La sclerosi laterale amiotrofica
La disfunzione nella produzione di energia che compromette la funzionalità mitocondriale, può avere un ruolo nella patogenesi di molte malattie neurodegenerative, tra cui forse la sclerosi laterale amiotrofica.
Su questa base, una dieta chetogenica è stata proposta come approccio terapeutico collaterale in questa malattia.[95]
Studi in un modello animale di sclerosi laterale amiotrofica hanno rivelato dei miglioramenti istologici e funzionali, quando è stata somministrata una dieta chetogenica rispetto ad una dieta di controllo.[96]
Anche se il tempo di sopravvivenza non è aumentato, è stata segnalata tra i risultati una inferiore perdita del numero di motoneuroni e della funzione motoria.
Ad ogni modo ci sono studi in corso che valutano questi effetti e per ora si suggerisce cautela per i suddetti risultati.

GLI EFFETTI SULLA FUNZIONE RESPIRATORIA.
Gli effetti metabolici della dieta chetogenica implicano una maggiore ossidazione dei grassi, ciò porta alla riduzione dei valori degli scambi respiratori.[20,97]
A seguito di questa dieta è quindi previsto un decremento dello scambio respiratorio e della produzione di anidride carbonica metabolica, della pressione parziale arteriosa dell’anidride carbonica o della ventilazione polmonare o di entrambi.
Questi effetti potrebbero essere utili nel trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria.[98]

Potenziali rischi della dieta chetogenica.
I rischi proposti dai critici di questo approccio dietetico sono essenzialmente quelli di possibili danni renali a causa degli alti livelli di escrezione di azoto durante il metabolismo delle proteine, questi possono causare un aumento della Pressione glomerulare e iperfiltrazione.[12] Non c’è accordo tra gli studi ad ogni modo alcuni riferiscono la possibilità di danni renali in studi animali,[99,100] mentre altri studiando entrambi i modelli animali, propongono che gli alti livelli di proteine nella dieta non danneggiano la funzione renale.[101,102]
In soggetti con funzione renale intatta, un alto livello di proteine determina alcuni adattamenti fisiologici, in assenza di effetti negativi.[103]
Si possono avere effetti sulla pressione sanguigna ma non un danno morfologico.
Gli aminoacidi coinvolti nella gluconeogenesi e nella produzione di urea hanno effetto ipotensivi, mentre gli aminoacidi acidificanti tendono ad aumentare la pressione sanguina.
I soggetti con insufficienza renale, i pazienti trapiantati di rene e le persone con sindrome metabolica o con altre condizioni legate all’obesità, potrebbero essere piu sensibili all’effetto ipertensivo degli aminoacidi.[104]
La ben documentata correlazione tra l’obesità e la riduzione della quantià dei nefroni in una pressione sanguinia aumentata pone i soggetti con diabete di tipo 2 o con sindrome metabolica a rischio, anche se, nei diabetici con danno renale, gli effetti non sono sempre coerenti con le ipotesi.[12,105,106].
I pareri degli autori sono discordanti: alcuni hanno riportato un effetto positivo della riduzione dell’introito proteico sull’ albuminuria nel diabete di tipo 2,[107] ritenendo invece successivamente che la restrizione proteica non fosse necessaria o utile a lungo termine.[108]
Inoltre va sottolineato che le diete chetogeniche hanno livelli relativamente alti di proteine [18,106] e alcuni studi recenti hanno dimostrato che possono causare una regressione della nefropatia diabetica nella cavia.[109]
Per quanto riguarda una possibile acidosi, poiché la concentrazione dei corpi chetonici non supera mai 8 mmol/l, [110] questo rischio è inesistente nei soggetti con normale funzione dell’insulina.

CONCLUSIONI
Le diete chetogeniche sono comunemente considerate come trattamento utile per il controllo del peso e molti studi suggeriscono che possono essere più efficaci di una dieta a basso livello di grassi, dall’altro lato non c’è accordo in letteratura circa la loro assoluta efficacia.
Ma esiste un lato nascosto della dieta chetogenica: la sua ampia azione terapeutica. Ci sono nuovi ed interessanti scenari riguardanti questa dieta, come discusso in questa recensione: nelle malattie neurologiche, nel diabete di tipo 2, nella PCOS, nelle malattie cardiovascolari e nelle neoplasie. Molti studi stanno ricercando più in dettaglio i meccanismi del potenziale terapeutico, della sua efficacia e sicurezza.
Invitiamo dunque tutti i ricercatori ad affrontare questa sfida senza alcun pregiudizio.

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(Questo lavoro è sotto una licenza Creative Commons Attribuzione 3.0 Unported.To view a copy of this license, visit http:// European Journal of Clinical Nutrition (2013) 789 – 796 & 2013 Macmillan Publishers Limited)

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